【要闻】上海生科院等揭示环装RNA编码蛋白的重要机制

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3月10日，中国科学院-马普学会计算生物学合作伙伴研究所研究员王泽峰在“细胞研究”( cell research )上称extensivetranslationofcircularrnasdrivenbyn6- methyl adenosine 这项研究发现许多环状rna可以编码蛋白质作为信使rna。 这些环状信使rna通过常见的rna甲基化修饰m6a，驱动不依赖帽子的翻译机制，合成蛋白质。 该研究进一步扩展了环装rna的功能，对蛋白质来源多样化有新的认知，具有非常重要的理论意义。

环状rna在一些病毒中普遍存在，但近年来，在真核生物中大量发现了这种非主流rna。 人的环状rna主要是由外显子的逆切断产生的，但对其生物功能没有定论。 以前的研究表明，环状rna是未编码的rna，可以像海绵一样吸附mirna和rna结合蛋白，起到控制基因表达的作用。

人细胞中的已知mrna都含有5’端帽结构，这种帽结构是大部分mrna翻译所必需的。 但是，在细胞压力等特殊情况下，一些mrna可以不依赖于帽结构，以irse这一顺式调控原件从mrna中间开始翻译。 这种ires驱动蛋白翻译在rna病毒中很常见，但只在部分真核细胞mrna中发现。 在王泽峰组的前期工作中，发现了ires编码插入的gfp的环状rna可以在细胞内翻译。 在新的事业中，发现环状rna中含有丰富的m6a甲基化修饰，这些碱基修饰可以像ires一样驱动环状rna翻译。 王泽峰认为:“综合这两个发现，可以推测出大量环状rna翻译成蛋白质的惊人结论，证明了人细胞中存在大量环状rna编码的未知蛋白。” 这是一个非常令人兴奋的结论，证明人类蛋白质的多样化远远大于以前认为的。

我们进一步研究了环rna的翻译机制，发现m6a标记蛋白ythdf3与环rna的修饰部位结合，可以招募eif4g2和其他翻译开始因子驱动环rna的翻译。 然后他们发现通过多核糖体分解和rna测序大量的环状rna和多核糖体结合在一起。 在此基础上，采用质谱分解法鉴定了环状rna逆切割接口编码的新肽片段。

虽然可能是不排除很多环状rna也没有编码的rna，但新的结果显示其大部分可以像信使rna一样翻译成蛋白质。 “这个发现模糊了编码和非编码rna的定义。 ”王泽峰认为“信使rna不一定是直线的，环状rna显然是新的信使rna”。

新拷贝还没有解开的重要问题是这些环状rna码的蛋白质功能是什么，但他们提出了一点感兴趣的可能性。 通常，真核细胞中蛋白质合成的第一个方法是通过5’端帽依赖性翻译，但在压力环境下或少量癌症中，5’端帽依赖性翻译不是帽依赖性翻译，而是受到抑制。 因为环状rna没有5’端盖结构，所以所有的环状rna翻译都是通过非5’端盖依赖性翻译进行的。 因此，环状rna可能通过产生刺激诱导蛋白在细胞应激反应中发挥重要意义。 根据同样的推论，环状rna编码的蛋白质可能在癌症的快速发展过程中发挥重要的意义。

这项研究和以前的研究表明m6a可以像ires一样开始翻译，但信使rna存在很多m6a修饰。 这位王泽峰相信:“就像一个基因可以通过可变剪接生成多个信使rna异构体一样，一个信使rna有可能通过非帽子依赖性翻译生成很多蛋白质。”

参与这项事业的合作者包括来自浙江大学、中国科学院上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所、华东理工大学和大连医科大学的科学家。

图: m6a招募ythdf3环装rna编码蛋白的作用示意图

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